Väittelijä
Lääketieteen lisensiaatti Eveliina Jakkula

Tiedekunta ja laitos
Lääketieteellinen tiedekunta, lääketieteellisen biokemian ja molekyylibiologian laitos,
08 537 5785

Oppiaine
lääketiede

Väitöstilaisuus
27.5.2005 klo 10

Väitöstilaisuuden paikka
Medipoliksen auditorio, Kiviharjuntie 11

Aihe
Defects in the genes coding for cartilage extracellular matrix proteins as cause of osteoarthritis and multiple epiphyseal dysplasia

Ruston soluväliaineen proteiineja koodittavien geenien virheet nivelrikon ja multippelin epifyseaalisen dysplasian aiheuttajana

Vastaväittäjä
Professori Leena Palotie, Helsingin yliopisto ja Kansanterveyslaitos

Kustos
Professori Leena Ala-Kokko

Väitöskirja

Nivelrikko (OA) on yksi kaikkein tavallisimmista tuki- ja liikuntaelinsairauksista. Aikaisemmissa tutkimuksissa on osoitettu, että sekä perinnöllisillä että ympäristötekijöillä on suuri merkitys taudin syntymisessä, mutta varsinaisia nivelrikkoa aiheuttavia tai sille altistavia geenejä ei ole vielä pystytty tunnistamaan. Multippeli epifyseaalinen dysplasia (MED) on perinnöllinen rustosairaus, jossa ruston ja luun normaali kasvu ja kehitys häiriintyvät aiheuttaen tavallisesti jo lapsuudessa alkavia nivelkipuja, nivelten liikerajoitusta ja mahdollisesti lyhytkasvuisuutta. Lisäksi potilailla kehittyy usein varhain polvien tai lonkkien nivelrikko. Kuuden eri geenin, jotka koodittavat nivelruston sidekudoksen eri osasia, geenivirheiden on osoitettu johtavan MED:n syntyyn, mutta geenivirheiden ja taudinkuvan välinen yhteys tunnetaan kuitenkin vielä puutteellisesti. Nivelrusto koostuu rustosoluista ja niiden erittämästä soluväliaineesta, jonka tärkeimpiä rakenneproteiineja ovat kollageenit (tyypit II, IX ja XI) ja proteoglykaanit. 

Tässä väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin ruston proteiineja koodittavien geenien perinnöllisen vaihtelun merkitystä nivelrikon ja MED:n synnyssä. Tutkimuksessa selvitettiin 72 suomalaisen varhain lonkan ja/tai polven nivelrikkoon sairastuneen potilaan ja yhden amerikkalaisen OA-perheen osalta ruston kollageeneja koodittavien geenien emäsvaihtelua. Kuudelta potilaalta löytyi joko nivelrikolle voimakkaasti altistava tai nivelrikon aiheuttava geenivirhe. Yleisiä, nivelrikolle altistavia geenivirheitä ei kuitenkaan löydetty. Yhteenvetona voidaan arvioida, että geenivirheet ruston määrällisesti vähäisempiä kollageeneja koodittavissa geeneissä voivat aiheuttaa nivelrikon pienellä osalla potilaista, mutta näiden geenien virheet eivät ole tavallisia nivelrikon aiheuttajia tai sille altistavia tekijöitä.

MED:n osalta pyrittiin tunnistamaan potilailta geenivirheitä ja tutkimaan taudinkuvan ja geenivirheiden välistä yhteyttä. Kahdessa MED-perheessä, joissa taudinkuva viittasi kollageeni IX:n geenivirheeseen, löydettiin kummassakin perheessä sama COMP-geenin mutaatio. Lisäksi 29 MED-potilasta tutkittiin kliinisesti, radiologisesti että molekyyligenetiikan keinoin. Neljällä potilaista oli DTDST-geenin mutaatio, kolmella COMP-geenin mutaatio ja kolmella MATN3-geenin mutaatio. Lisäksi tunnistettiin kaksi uutta taudinkuvaa niillä potilailla, joilla emme löytäneet geenivirhettä nyt tunnetuista MED-geeneistä. Selvää yhteyttä eri geenien geenivirheiden ja taudinkuvan välillä ei kuitenkaan löydetty ja geenivirhe tunnetusta geenistä löydettiin vain 1/3:lla potilaista. Todennäköisesti nämä tietyt ruston rakenneproteiinit muodostavat yhteisen rakenteen, jolloin minkä tahansa osasen geenissä oleva geenivirhe aiheuttaa tämän yhteisen rakenteen toiminnanhäiriön ja siten samankaltaisen taudinkuvan.

Tulosten perusteella voidaan arvioida, että geenivirheet ruston proteiineja koodittavissa geeneissä voivat altistaa nivelrikon synnylle ja aiheuttaa MED:n, vaikkakaan kaikkia näitä geenejä ei vielä tunneta. Voidaankin todeta, että rustotautien geneettisten tekijöiden selvittäminen auttaa osaltaan tautimekanismien selvittämisessä ja altistavien tekijöiden tunnistamisessa. Lisätutkimuksia kuitenkin tarvitaan, jotta pystyttäisiin tunnistamaan nykyistä paremmin nivelrikolle alttiit potilaat samoin kuin kehittämään nivelrikon kulkuun vaikuttavia hoitoja.