Väittelijä
Lääketieteen lisensiaatti Outi Kuittinen

Nykyinen työpaikka
OYS, syöpätautien ja sädehoidon klinikka,
puh. (08) 315 2011
sähköposti outi.kuittinen@ppshp.fi

Tiedekunta ja laitos
Lääketieteellinen tiedekunta, syöpätautien ja sädehoidon klinikka,
puh. (08) 315 6441

Aika ja paikka
14.2.2003 klo 12
OYS, luentosali 7, Kajaanintie 50

Aihe
Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and -9 (MMP-9) in hematological malignancies.

Metalloproteinaasit (MMP-2, MMP-9) hematologisissa syövissä.

Vastaväittäjä
Dosentti Kaarle Franssila, HUS

Kustos
Professori Taina Turpeenniemi-Hujanen

MMP-2:n ja MMP-9:n merkitys leukemioissa ja lymfoomissa

Edelleen lähes puolet syöpäpotilaista kuolee viiden vuoden sisällä diagnoosista. Syövän kyky levitä kudoksia rajoittavien tyvikalvojen läpi ja tehdä etäispesäkkeitä muihin elimiin on sen hankalin paranemista estävä ominaisuus. Näihin ilmiöhin liittyvät biologiset tapahtumat on viime vuosina opittu tuntemaan yhä paremmin ja näyttääkin että, tyvikalvoja pilkkovilla entsyymeillä ns. matriksin metalloproteinaaseilla on tässä tapahtumassa keskeinen merkitys. Näin ollen ei olekaan yllätys, että näiden entsyymien ilmentymisellä syöpäkudoksessa on todettu olevan ennusteellista merkitystä useissa kiinteissä kasvaimissa.

Kuitenkin hematologiset syövät; leukemiat ja lymfoomat, (imusolmukesyövät) eroavat perusbiologialtaan ja kliiniseltä käyttäytymiseltään voimakkaasti kiinteistä kasvaimista. Ne ovat lähes aina jo todettaessa laajalle levinneitä ja siten hyvin harvoin kirurgisesti hoidettavissa. Tämän vuoksi voidaan kysyä onko metalloproteinaaseilla mitään merkitystä näiden syöpien etenemisessä. Tietoa metalloproteinaasien merkityksestä hematologisten syöpien biologiasta ja kliinisestä käyttäytymisestä on hyvin vähän.

Tässä työssä tutkittiin immunohistokemiallisella menetelmällä matriksin metalloproteinaasien-2 ja-9 (MMP-2, MMP-9), niiden estäjien (TIMP-1) ja neovaskularisaation ilmentymistä 257:n erilaisia hematologisia syöpiä sairastavien potilaiden luuytimen aspiraatti ja imusolmukkeista otetuista kasvainnäytteistä. Saatuja tuloksia verrattiin tautien kliinispatologisiin ilmentymiseen ja potilaiden ennusteeseen.

Myeloisen sarjan leukemioista kroonisessa myeloisessa leukemiassa todettiin molempien metalloproteinaasien ilmentyvän säännönmukaisesti ja voimakkaasti. Akuutissa myeloisessa leukemiassa MMP-9 esiintyminen oli harvinaista ja sitä todettiin vain yhdessä näytteessä. MMP-2:n esiintyminen oli vaihtelevaa ja korreloi voimakkaasti ennusteeseen. 82% potilaista, joiden blastiosolut ilmensivät MMP-2:ta oli elossa 3 vuotta diagnoosista, kun kaikki potilaat, joiden blastisolut olivat negatiiviset kuolivat tautiinsa 13,5 kk sisällä diagnoosista. Luuydinsiirron saaneilla potilailla ero hävisi. Jos tämä tulos voidaan toistaa laajemmassa aineistossa, voi tämä tarkoittaa, että MMP-2 määritys voisi olla hyödyllinen diagnostinen testi huomioitavaksi potilaiden rutiininomaisessa hoidon valinnassa.

Akuutissa lymfaattisessa leukemiassa MMP-2:n ja MMP-9:n ilmentyminen olin määrältään vähäistä. Kun sitä oli todettavissa, se korreloi vahvasti taudin leviämiseen verenkierron ja luuytimen ulkopuolelle elimiin ja imusolmukkeisiin. Tämä tarkoittanee, että näiden entsyymien esiintyminen on oleellista taudin leviämisessä verenkierrosta muualle elimistöön. MMP-9:n esiintymisellä vaikutti olevan myös ennustetta huonontava merkitys. Perifeerisissä lymfoomissa ilmentyminen oli tavallista, sen voimakkus vaihteli ja oli leukemiaan verrattuna hyvin voimakasta. Näissä taudeissa ei todettu minkäänlaista korrelaatiota taudin leviämisen ja entsyymiekspression välillä. Tästä huolimatta MMP-9 esiintyminen korreloi huonoon ennusteeseen kaikissa lymfaattisissa taudeissa. Non-Hodgkin lymfoomissa tämä merkitys oli niin voimakas, että tällä voisi olla merkitsytä myös hoidon valinnalle. Kiinteissä kasvaimissa metalloproteinaasien ennustetta huonontava vaikutus selitetään lisääntyneellä leviämiselle, mikä tässä aineistossa piti paikkansa ainoastaa akuutin lymfaattisen leukemian suhteen. Tämä tarkoittaa sitä, että MMP-9:llä täytyy olla tyvikalvon pilkkomisen ohella myös jokin muu keskeinen tehtävä pahanlaatuisten kasvaimien käyttäytymisessä. Tämän tarkempi määrittely vaatii jatkotutkimuksia, mutta on perusteita olettaa, että sillä voisi olla yhteys lymfoomien herkkyyteen lääkehoidolle. Näiden löydösten kliinistä merkitystä korostaa se, että ensimmäiset metalloproteinaasien toimintaa estävät lääkkeet ovat kliinisissä tutkimuksissa. Tämän tutkimuksen tulokset viittaavaat siihen, että niillä voisi olla tehoa myös malignien lymfoomien hoidossa.